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DPP1抑制剂命运多舛 阿斯利康brensocatib转手后迎转机

日前,海思科医药集团股份有限公司1类新药HSK31858的临床试验申请获CDE受理。

HSK31858是海思科医药自主研发的一种口服、强效、高选择性小分子二肽基肽酶1(DPP1)抑制剂,临床拟用于治疗支气管扩张症及急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征引起的下呼吸道疾病。

值得一提的是,今年8月,海思科与公司控股四级子公司HAISCO PHARMACEUTICALS PTE.LTD.(“新加坡公司”)签订《技术转让合同》,以5290万元的价格将包括HSK31858在内的四个项目在中国大陆以外市场(含港澳台地区)的专有技术所有权转让给新加坡公司。

中性粒细胞是最常见的白细胞类型,在病原体破坏和炎症调节中起着重要作用。在慢性炎症性肺病中,中性粒细胞在气道中积聚,引起过度活跃的中性粒细胞丝氨酸蛋白酶(NSP),导致肺部破坏和炎症。而DPP1可激活处于骨髓形成期中性粒细胞的丝氨酸蛋白酶的生成,如NSP。

除了HSK31858,阿斯利康也研发了一款DPP1抑制剂——brensocatib(INS1007),不过阿斯利康于2016年10月以3000万美元首付款、1.2亿美元里程金的价格将该药全球独家权益转让给了Insmed公司。目前,brensocatib被Insmed公司开发用于治疗支气管扩张症和其他炎症性疾病,其中针对非囊性纤维化支气管扩张症被FDA授予了突破性药物资格。

2020年9月,Insmed公司公布了brensocatib治疗非囊性纤维化支气管扩张症(NCFBE)的2期临床研究WILLOW的达到主要终点。该研究是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照研究,结果显示:与安慰剂相比,2种剂量(10mg和25mg)brensocatib显著延长了24周(6个月)治疗期间发生首次肺部加重的时间(10mg组p=0.03;25mg组p=0.04)。在试验期间的任何时候,10mg组与安慰剂组相比加重风险降低了42%(HR=0.58,p=0.03),25mg组与安慰剂组相比加重风险降低了38%(HR=0.62,p=0.046)。而且,与安慰剂相比,brensocatib也显著降低了肺部加重的发生率(研究的一个关键次要终点)。此外,在24周治疗期间,痰液中的活性中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)浓度与安慰剂相比呈剂量依赖性降低。

安全性方面,brensocatib治疗的患者最常见的不良反应是咳嗽、头痛、痰增多、呼吸困难、感染性支气管扩张加重和腹泻。brensocatib总体耐受性良好,安慰剂组、brensocatib 10mg组和25mg组导致停药的不良事件发生率分别为11%、7%、7%。

此外值得一提的是,因担忧长期用药的安全性和一些生物指标未到达,GSK在2015年终止了DPP1抑制剂GSK-2793660的开发。

支气管扩张症患病率随年龄增加而增高,据不完全统计,我国7省市40岁以上居民患病率约为1.2%,目前尚无针对支气管扩张的治疗药物,均为对症治疗以及处理并发症,约有170万-600万支气管扩张患者无法得到适合的治疗。期待未来brensocatib和HSK31858可以通过临床试验检验,顺利获批上市,造福广大患者。